MATERI ATEROSKLEROSIS DAN ANTIHIPERLIPIDEMIA

Aterosklerosis

Aterosklerosis berasal dari bahasa yunani yaitu ‘athere-‘ yang berarti bubur, dan ‘– skleros’ yang berartii keras. Aterosklerosis adalah penyakit akibat respon peradangan pada pembuluh darah (arteri besar dan sedang), bersifat progresif, yang ditandai dengan deposit massa kolagen, kolesterol, produk buangan sel dan kalsium, disertai proliferasi miosit yang menimbulkan penebalan dan pengerasan dinding arteri, sehingga mengakibatkan kekakuan dan kerapuhan arteri (Stary, 1995).

Aterosklerosis sangat dipengaruhi kadar kolesterol yang tinggi (khususnya LDL), merokok, tekanan darah tinggi, diabetes mellitus, obesitas, dan kurangnya aktifitas fisik. Tingginya kadar homosistein darah, fibrinogen, dan lipoprotein-A juga dilaporkan sebagai faktor risiko terjadinya aterosklerosis. Ada 4 faktor risiko biologis yang tidak dapat diubah, yaitu usia, jenis kelamin, ras, dan riwayat keluarga (genetik). Helicobacter Pylori dan Chlamydia Pneumoniae, juga bisa menimbulkan infeksi atau transformasi miosit atau endotel, yang akan memicu lesi aterosklerosis.

Hiperglikemia dapat memacu aktifitas protein kinase C (CPK). Peningkatan aktifitas CPK akan meningkatkan ekspresi transforming growth factor-beta (TGF- ). Peningkatan ekspresi TGF- menimbulkan kekakuan dan abnormalitas structural pembuluh darah.

Populasi dengan hiperlipidemia lebih banyak terkena aterosklerosis dibanding kelompok orang dengan kadar lipid rendah. Populasi dengan hiperlipidemia ini lebih signifikan berhubungan dengan gejala aterosklerosis dan kematian, oleh karena komplikasi aterosklerosis koroner. Tingginya kolesterol darah, trigliserida, dan LDL berhubungan dengan stenosis koroner. Sementara kadar kolesterol HDL berhubungan dengan menurunnya insiden penyakit aterosklerosis, karena HDL dapat mengembalikan kolesterol dari jaringan untuk di metabolisme di hepar. Kadar kolesterol LDL yang tinggi menjadi penyebab utama sel endotel dan miosit. Kolesterol LDL dapat mengalami oksidasi, agregasi, dan berikatan dengan proteoglikan atau menyatu dengan kompleks imun.

Pada kondisi hipertensi juga berperan agen proinflamasi yang meningkatkan formasi hidrogen peroksida (hidroksi radikal) dan radikal bebas (anion superoksida) dalam plasma. Substansi itu mereduksi pembentukan nitrit oksida oleh endotel, meningkatkan adhesi leukosit, dan peningkatan resistensi perifer. Selanjutnya formasi radikal bebas mengakibatkan efek hipertensi dan hiperkolesterolemia (Hansson, 2005).

1. Patogenesis Aterosklerotik

Dinding arteri merupakan suatu sistem yang dinamis dan teratur. Akan tetapi, elemen-elemen perusak dapat mengganggu homeostasis normal pada arteri dan memberi jalan terjadinya aterogenesis. 

Beberapa hal telah berhasil diidentifikasi sebagai komponen-komponen penting yang berkontribusi pada proses inflamasi aterosklerosis, yaitu

a) disfungsi endotel, 

b) akumulasi lipid di dalam intima, 

c) pengerahan leukosit dan sel-sel otot polos ke dalam dinding pembuluh darah, 

d) pembentukan foam cell, 

e) deposisi dari matriks ekstraseluler 

Fatty streak merupakan lesi yang pertama kali terlihat pada ateroklerosis. Pada inspeksi secara kasat mata, lesi ini terlihat sebagai area yang berwarna kuning pada permukaan arteri, akan tetapi lesi ini belum menonjol dan belum mengganggu aliran darah pada arteri. Fatty streak dapat dijumpai pada aorta dan arteri koroner orang berumur 20 tahun. Lesi ini tidak menimbulkan gejala, dan dapat membaik perlahan pada beberapa lokasi pembuluh darah. Inisiasi terbentuknya lesi ini sangat berhubungan dengan terjadinya disfungsi endotel.

Disfungsi endotel dapat dipicu oleh dua hal utama yaitu stres fisik dan zat-zat iritan. Peran dari stress fisik pada pembuluh darah dapat dilihat dari fakta bahwa aterosklerosis lebih cenderung terbentuk pada titik-titik percabangan arteri. Pada bagian pembuluh darah yang lurus, aliran laminar menyediakan nitrit oksida yang lebih banyak, yang bermanfaat sebagai vasodilator, inhibisi agregasi platelet, dan efek anti inflamasi. Arteri-arteri dengan cabang yang sedikit seperti left internal mammary artery (LIMA), menunjukkan resistensi yang lebih baik terhadap aterosklerosis, sedangkan pembuluh darah dengan percabangan seperti arteri karotis komunis dan arteri koroner kiri merupakan tempat utama terjadinya aterosklerosis.

Oksidasi merupakan salah satu perubahan yang terjadi pada LDL yang berada di dalam intima. Hal ini dapat terjadi sebagai aksi dari zat oksigen reaktif dan enzim-enzim pro-oksidan yang berasal dari endotel yang teraktifasi atau sel-sel otot polos, atau dari makrofag yang mempenetrasi dinding pembuluh darah. Pada pasien diabetes dengan kondisi hiperglikemia kronis, dapat terjadi glikasi dari LDL, suatu modifikasi yang dapat mengaktifkan sifat proinflamasi dari LDL. Perubahan biokimia ini terjadi cepat daberkontribusi pada mekanisme inflamasi yang diinisiasi oleh disfungsi endotel, dan mereka dapat menyebabkan inflamasi sepanjang siklus pertumbuhan dari plak. Pada tahap fatty streak dan sepanjang pertumbuhan dari plak, LDL yang dimodifikasi (mLDL) menyebabkan pengerahan leukosit dan pembentukan foam cell (Libby, 2002).

Pengerahan dari leukosit (terutama monosit dan limfosit T) ke dalam dinding pembuluh darah merupakan tahap kunci dalam aterogenesis. Proses ini bergantung kepada (1) ekspresi dari leukocyte adhesion molecule (LAM), (2) signal kemoatraktan seperti monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1), IL-8, interferon-inducible protein-10.

Aterogenesis dimulai saat terjadinya jejas pada endotel akibat berbagai faktor risiko dengan berbagai intensitas. Salah satu penjejas utama endotel adalah LDL plasma yang tinggi. LDL akan mengalami oksidasi menjadi LDL-oks yang mudah sekali menempel dan menumpuk pada dinding pembuluh darah menjadi deposit lipid. Penumpukan ini menyebabkan jejas pada endotel. Pada keadaan terjejas, endotel normal akan menjadi endotel yang hiperpermeabel, yang ditunjukkan dengan terjadinya berbagai proses eksudasi (misalnya; protein, glukoprotein) dan infiltrasi monosit ke dalam lapisan pembuluh darah akibat peningkatan adesifitas terhadap lipoprotein, leukosit, platelet dan kandungan plasma lain. Selain itu, endotel terjejas juga memiliki prokoagulan yang lebih banyak dibandingkan antikoagulan, serta mengalami pemacuan molekul adesi leukosit seperti L-selektin, integrin, platelet-endothelial-cell adhesion molecule (PECAM)-1 dan molekul adesi endotel seperti E-selektin, P-selektin, intraceluar cell adhesion molecule (ICAM-1) dan vascular-cell adhesion molecule (VCAM-1). Keadaan ini mengakibatkan makro molekul lebih mudah menempel pada dinding pembuluh darah, sehingga mengakibatkan jejas pada endotel (Soehnlein, 2012).

Sel endotel berfungsi sebagai vasodilator, antitrombotik, dan antiinflamasi. Sel endotel, paling sedikit mensintesis 3 faktor vasodilator yang berbeda; Nitrit Oxide (NO), prostasiklin (PGI2), dan EDHF (endothelium-derived hyperpolarizing factor) yang belum teridentifikasi. Pada beberapa kondisi patologis, sel endotel juga mensintesis beberapa faktor vasokonstriksi (EDCF-endothelium-derived constriction factor) termasuk endothelin, superoxide, dan prostaglandin vasokonstriktor.

Respon inflamasi yang terjadi pada aterogenesis diperantarai oleh makrofag derivat monosit dan limfosit T, yang apabila berlanjut akan meningkatkan jumlah makrofag dan limfosit yang beremigrasi. Aktifitas makrofag dan limfosit menimbulkan pelepasan enzim hidrolitik, sitokin, kemokin dan faktor pertumbuhan, yang dapat menginduksi kerusakan lebih lanjut, dan akhirnya menimbulkan nekrosis fokal. Respon inflamasi ini apabila terus berlanjut akan menstimulai migrasi dan proliferasi miosit yang saling bercampur pada area inflamasi dan membentuk lesi intermedia. Apabila inflamasi tidak mereda, maka arteri akan mengalami remodeling, yaitu penebalan dan pelebaran dinding arteri secara bertahap hingga lumen arteri tidak dapat berdilatasi kembali.

2. Parameter Hematologi dari Aterosklerosis Koroner

Inflamasi merupakan sifat penting pada patogenesis aterosklerosis (Hansson, 2005). Studi epidemiologi yang bersifat prospektif menunjukkan bahwa penanda-penanda inflamasi merupakan prediktor kejadian kardiovaskular yang independen (Danesh, 1998). 

Leukosit cenderung beragregasi dan berembolisasi ke dalam pembuluh darah kecil pada kondisi aliran darah yang rendah (Craddock,1977).Leukosit dapat menyebabkan cedera dan inflamasi endotel yang diperantarai oleh lepasnya zat-zat yang teraktifasi seperti radikal bebas, oksidan, enzim-enzim proteolitik, dan metabolit arakidonik (Sacks,1978).

Beberapa mekanisme yang menjelaskan bagaimana peran leukosit di dalam patogenesis aterosklerosis telah dikemukakan pada beberapa penelitian. Tahap pertama dalam proses aterosklerosis adalah menempelnya monosit ke lapisan intima pembuluh darah setelah terjadinya cedera pada dinding arteri. Setelah diselimuti oleh lemak, monosit berubah menjadi makrofag dan mensekresikan enzim metalloproteinase. Selain makrofag tersebut, netrofil juga ditemukan akan memediasi lepasnya sel-sel endotel pada penelitian in vitro, dengan dicernanya protein-protein pada permukaan sel endotel oleh enzim protease netral proteolitik (Gambar 2.4) (Soehnlein,2012). Netrofil juga terbukti meningkatkan aktifitas kemotaktik pada pasien angina stabil (Mehta dkk,1989). Studi-studi epidemiologi mencari hubungan antara jumlah leukosit perifer, terutama netrofil dengan penyakit jantung koroner (Kostis, 1984) . Meningkatnya agregasi netrofil dan aktifitas oksidase juga ditemukan pada arteri koroner pasien-pasien dengan PJK yang menjalani angiografi koroner (Risevuti dkk,1989). Granul protein sekunder di dalam netrofil yaitu cathelicidin secara langsung menginduksi terjadinya aterosklerosis melalui rekrutmen dari sel-sel monosit (Doring, 2012). Percobaan pada tikus dengan defisiensi apoE, hiperlipidemia menginduksi neutrofilia dan derajat netrofilia berhubungan positif dengan luasnya lesi aterosklerosis (Drechler, 2010).

HIPERLIPIDEMIA

Hiperlipidemia adalah suatu keadaan yang ditandai oleh peningkatan kadar lipid / lemak ddarah melewati batas normal.

Berdasarkan jenisnya, hiperlipidemia dibagi menjadi 2, yaitu :

1. Hiperlipidemia Primer

Banyak disebabkan oleh karena kelainan genetik. Biasanya kelainan ini ditemukan pada waktu pemeriksaan laboratorium secara kebetulan. Pada umumnya tidak ada keluhan, kecuali pada keadaan yang agak berat tampak adanya Xantoma (penumpukan lemak di bawah jaringan kulit).

2. Hiperlipidemia Sekunder

Pada jenis ini, peningkatan kadar lipid darah disebabkan oleh suatu penyakit tertentu, misal : diabetes mellitus, gangguan tiroid, penyakit hepar, dan penyakit ginjal. Hiperlipidemia sekunder bersifat reversible ( berulang ). Ada juga obat-obatan yang menyebabkan gangguan metabolisme lemak, seperti β – Bloker , diuretik, kontrasepsi oral  (estrogen, gestagen).

                                      

2.2   ETIOLOGI

Penyebab primer, yaitu faktor keturunan (genetik)

Penyebab sekunder, seperti :

1. Usia --> kadar lipoprotein, terutama LDL, meningkat sejalan dengan bertambahnya usia

2. Jenis kelamin  pria memiliki kadar LDL lebih tinggi dalam keadaan normal, tetapi menopause kadarnya pada wanita mulai meningkat.

3. Riwayat keluarga dengan hiperlipidemia

4. Obesitas

5. Menu makanan yang mengandung asam lemak jenuh, seperti : mentega, margarin, whole

    milk, es krim, keju, daging

6. Kurang melakukan olahraga

7. Penggunaan alkohol

8. Merokok

9. Diabetes yang tidak terkontrol dengan baik

10. Gagal ginjal

11. Kelenjar tiroid yang kurang aktif

12. Obat-obatan tertentu yang dapat mengganggu metabolisme lemak seperti estrogen, pil KB, kortikosteroid, diuretik tiazid (pada keadaan tertentu).

Beberapa faktor yang dapat mempengaruhi langsung kadar lipoprotein adalah :   

1.      Diet : kalori total perhari, jumlah kalori dari lemak, asupan kolesterol

2.      Antropometrik : ratio berat - tinggi badan (obesitas) 

3.      Kebiasaan merokok, kurang gerak, asupan alkohol.

4.      Ras

5.      Genetika

6.      Seks : kadar estrogen (endogen/eksogen)

7.      Penyakit lain : diabetes mellitus, hipotiroidea, uremia, sindroma nefrotik.

2.4  GEJALA

Biasanya kadar lemak yang tinggi tidak menimbulkan gejala. Kadang-kadang, jika kadarnya sangat tinggi, endapan lemak akan membentuk suatu pertumbuhan yang disebut xantoma di dalam tendo (urat daging) dan di dalam kulit. Kadar trigliserida yang sangat tinggi (sampai 800 mg / dl atau lebih ) bisa menyebabkan pembesaran hati dan limpa dan gejala-gajala dari pankreatitis (misalnya nyeri perut yang hebat).

2.5   FAKTOR RESIKO

- Aterosklerosis

- Penyakit jantung koroner

- Pankreatitis (peradangan pada organ pankreas)

- Diabetes melitus

- Gangguan tiroid

- Penyakit hepar dan penyakit ginjal

- Penyakit jantung

2.6   DIAGNOSA

Dilakukan pemeriksaan darah untuk mengukur kadar kolesterol total. Untuk mengukur  kadar kolesterol LDL, HDL, dan trigliserida sebaiknya perderita berpuasa dulu minimal selam 12 jam.

2.7   PEMBAGIAN OBAT – OBATAN

Penggolongan obat-obat yang dapat menurunkan lipoprotein plasma :

•Asamfibrat(ex. Klofibrat, Gemfibrozil)

•Resin(ex. Kolestiramin , Kolestipol)

•PenghambatHMGCoAReduktase(ex.Mevastatin, Pravastatin, Lovastatin danSimvastatin)

•AsamNikotinat(ex.Niasin)

•Probukol

•Golongan Lain-lain(ex. NeomisinSulfat, Beta Sitosterol,Dekstrotiroksin, &Bekatul).

DAFTAR PUSTAKA

AKFAR-ISFI/Farmakologi/Antihiperlipidemia

Estuningtyas, A. Dan Arif, A. (2007). Obat Lokal. Dalam buku: Farmakologi dan Terapi. Edisi lima, Editor: Sulistia Gan Gunawan. Jakarta : Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

ISFI (2008). Informasi Spesialite Obat Indonesia. Volume 43. Jakarta : Ikatan Sarjana   

Farmasi Indonesia.

Nah, Y. K. (2007). Interaksi Obat yang Penting di Klinik. Meditek, Vol. 15 No. 39, Januari-April 2007. Universitas Kristen Krida Wacana. Jakarta Barat

permasalahan

1.   bagaimana ateroskerosis bisa terjadi?

2. apa yang akan terjadi jika seseorang menderita aterosklerosi dan apakah aterosklerosis penyakit mematikan?

3.  apa kaitannya ateroskorosis dengan hiperlipidemia yang lebih spesifik?